＜思考问题＞

某制药企业计划采用直接压片法生产低含量非无菌制剂，依据日本GMP 省令第十三条要求实施工艺验证时，仅在压片初期、中期（50% 完成）、末期（90% 完成）进行均一性检测并达标。请结合案例背景分析，大家想想该企业的验证流程存在哪些核心合规缺陷？未开展压片 90% 完成至结束阶段的均一性评价，可能引发哪些直接质量风险？

今天的主题是谈谈关于基于风险的验证计划制定的话题

≪相关 GMP 省令 ** 条款：第十三条≫

GMP 省令：关于药品及医药部外品生产管理和质量管理标准的省令

（平成 16 年 12 月 24 日 厚生劳动省令第 179 号）

指出事例： 验证时所需风险评估不足的事例

＜背景＞

◆GMP 省令要求，工厂新开始药品生产等情况下，需实施验证的同时也要求基于验证结果，若生产管理或 质量管理需要改进时应采取必要措施。

◆商业生产时，出厂检验所用样品从批次内任意一处采集。

＜确认的事例＞

◆在压片工序的工艺验证（PV）中，对含量、制剂均一性等指标，分别在初期（压片开始时）、中期（压片完成 50% 时）及末期（压片完成 90% 时）三个时间点进行验证，因指标满足标准，得出批次内均一的结论。

◆但是未根据产品特性、生产方法、生产设备特征等带来的风险制定相应验证计划。针对该品种（低含量制剂、直接压片法），未对压片即将结束时（压片完成 90% 至压片结束期间）的片剂均一性进行评价，存在偏析风险隐患。

＜问题点・风险＞

◆无法确认压片即将结束时是否能生产出符合规定质量的均一片剂。

◆即使能保证压片用粉末的均一性，若无法保证压片后片剂的批次内均一性，将存在无法保证出厂产品整体质量的风险。

（日本国内・海外／非无菌制剂生产工厂）

＜Check Point!＞

□实施验证前，是否结合产品处方、生产方法、生产设备、生产规模等实施风险评估，明确影响均一性的因素后，再开展必要的验证？

□是否制定了能适当验证批次内均一性的取样计划（地点、频率、方法等）？

“不均一” 的要素是否已全部排查？

✓生产片剂、颗粒剂等涉及粉体处理的产品时，不仅粉体特性（粒径、流动性等）、生产方法，设备因素（设备振动等）、生产时间、生产规模、粉体操作（粉体的输送、投入、排出等）均会助长 “偏析”。

✓需结合上述要素实施验证，若存在影响均一性的因素，需通过设备改造、操作方法变更、切除不均一部分等方式，进行实现批次内均一化的工艺设计，这一点至关重要！

✓批次内均一性验证不充分，可能导致稳定性监测中出现不符合标准等情况。降低固体制剂生产中的不均一风险，直接关系到减少市场流通后需应对的问题发生风险。

引用：GMP 指摘事例速报 <橙色信函> https://www.pmda.go.jp/review-services/gmp-qms-gctp/gmp/0011.html

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