关于变更管理必要性的判断 - 法玛培明医药咨询

＜日本GMP 思考内容＞

・同是苯基系色谱柱，QC 部门就直接 “拍板” 不用走变更管理 —— 难道 “大类别相同”，就能跳过 GMP 要求的风险评估，把药品检测的 “关键工具” 说换就换？

・新色谱柱虽搞定了异常峰，却让相关物质的溶出位置大变样，既不验证分析方法，也不核对批准文件 —— 这种 “头痛医头、脚痛医脚” 的操作，会不会让不合格药品悄悄流入市场？

・色谱柱更换涉及试验方法变更，QC 部门 “闭门造车” 自己判断无需变更管理，既不请教专业负责人，也不通知上市许可持有人 —— 这样的 “任性操作”真的符合 GMP 对变更管理的合规要求吗？

带着这些思考问题，今天我们来探讨下关于变更管理必要性的判断。

相关 GMP 省令条款：第十四条第一项第一号

日本GMP 省令：《关于药品及医药部外品生产管理和质量管理标准的省令》（平成 16 年 12 月 24 日厚生劳动省令第 179 号）

指出事例：仅由负责部门自行判断无需进行变更管理的事例

◆GMP 省令要求，当对原料、辅料或产品的标准及生产工序等进行变更时，需评估该变更对产品质量及批准事项的影响。

◆该工厂的变更管理规程中，适用范围包含试验方法的变更。

◆在采用 HPLC进行的产品纯度检测中，主峰之后出现了通常不会出现的峰。经 OOS调查，推定是色谱柱存在故障，然后更换为其他厂家的新色谱柱后，该峰消失，因此决定用新色谱柱替代原有色谱柱用于该检测方法。

◆由于变更前后色谱柱的填充剂均为苯基系，QC 部门认为二者属于同一分类的基材，遂判断无需进行变更管理，最终未实施该变更对产品质量及批准事项影响的评估。

◆新色谱柱的填充剂取代基不同，与批准文件的规定存在差异。

◆即便使用新色谱柱的检测中，相关物质的溶出位置发生了显著变化，但是仍未开展分析方法验证等相关探讨。

◆若检测方法变更后，未探讨是否需要进行分析方法验证，导致分析性能（如特异性、准确度、精密度、定量限、检测限等）无法得到保证，将存在无法获得准确检测结果的风险。

◆基于不准确的检测结果进行药品出厂判定等操作，可能导致未达到预期质量标准的不合格药品流入市场的相关风险。

□关于变更管理的必要性，并不是仅由负责部门单独判断，是否咨询了变更管理负责人等熟悉相关业务的人员？

□在掌握批准事项的基础上实施相关变更时，是否已通知上市许可持有人（及 MF 国内管理人）？

切勿仅流于形式开展变更管理！

✓即使变更取得了符合预期的结果，仍可能对与预期无关的部分产生影响。实施变更时，需根据变更内容及产品特性等进行充分研讨，确保无遗漏地评估应考虑的风险。

✓工厂必须理解批准文件及原料药等注册登记（MF）的记载内容，明确需变更的事项。为此，工厂需与上市许可持有人及 MF 国内管理人保持日常充分的沟通。

✓另一方面，部分上市许可持有人及 MF 国内管理人未掌握工厂实施的变更内容，导致工厂实际情况与批准文件／MF 记载存在差异的情况也时有发生。上市许可持有人及 MF 国内管理人也需主动与工厂加强沟通。

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