在药品生产质量管理体系中，GMP合规是保障药品质量安全的核心基石，而批准事项与生产实际的一致性则是GMP合规的关键前提。日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）药品质量管理部2025年5月第20号GMP指出事例速报中，披露了多起因批准事项与实际生产存在差异引发的问题，这些案例不仅暴露了部分企业在合规管理中的漏洞，更暗示了其背后深层次的管理症结。为帮助各企业深入反思自身合规管理现状，以下结合本次速报案例展开探讨。

其一，当原料药注册主文件（MF）记载与生产实际出现偏差、标准品使用不符合批准要求等问题频发时，您是否真正审视过自身企业的合规检查机制，能否及时发现这类潜在的差异问题？

其二，案例明确指向药品上市许可持有人主体责任缺失、企业间沟通不畅等核心症结，您所在企业是否已厘清各环节责任边界，建立起高效的跨企业信息共享与协同机制？

其三，面对PMDA强调的“从根源解决问题”的要求，您的企业是仍停留在表面化的问题整改，还是已形成深入追究真因、防范问题再发的长效管理模式？

今天我们来探讨下关于暗示与批准事项存在差异背后问题的案例。

≪相关 GMP 省令 ** 条款：第三条之二、第五条第一项第三号、第七条第一号≫

** GMP 省令：《关于药品及医药部外品生产管理和质量管理标准的省令》（平成 16 年 12 月 24 日 厚生劳动省令第 179 号）

出自第 20 号 2025 年 5 月 日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）药品质量管理部GMP 指出事例速报

<指出事例及原因>

① 未实施原料药等注册主文件（MF）中记载的工序管理检测。此外，未掌握批准书的记载内容，未实施批准书中规定的部分原料药确认检测。

（该工厂实施原料药生产工序（引用 MF）及制剂生产工序的部分环节）

【原因】

▶工厂虽已意识到 MF 与实际情况存在差异，但负责差异检查的人员离职后，后续的应对措施未得到妥善交接，导致问题搁置。同时日本药品上市许可持有人 与MF 日本国内管理人之间未就批准书记载内容签订相关协议，未共享工厂应掌握的重要事项。

② 产品检测所用的标准品未按批准书中记载的条件制备和使用。此外，实际使用的标准品未按批准书中规定的规格及检测方法进行检验，也未对标准品的符合性进行评估。

【原因】

▶药品上市许可持有人企业未向工厂提供与标准品相关的批准事项，导致工厂无法掌握标准品相关的批准事项。因此在定期开展的批准书与实际情况差异检查中，未能发现上述不符以及差异问题。

③ 未实施部分产品检测。此外部分已实施的检测中，所使用的样品用量及试剂用量与 MF 记载不一致。

【原因】

▶工厂虽定期确认 MF 记载内容与实际情况是否一致，并已发现差异，但判断该差异对产品质量无影响，未向 MF 国内管理人等相关方通报。

<差异案例暗示的根本原因>

●药品上市许可持有人企业未主动、积极地履行相关职责。

●药品生产企业未充分理解批准事项及法律法规的核心要义。

●企业间沟通不足，未能察觉认知与价值观层面的差异。

<温馨提示>

您是否已明确并消除差异的 “真正原因”？

✓日本GMP 省令中已纳入预防批准事项与生产实际不符的相关条款，但结合上述案例可见，此类差异仍时有发生。对此我们是否更需要从根源上解决问题，而非仅采取治标不治本的应对措施？

✓近期的 GMP 检查中发现，部分工厂存在未掌握批准事项、未准确理解日本相关法律法规、未评估生产工艺等变更所需的药事审批程序必要性等问题。这让我们对药品上市许可持有人企业的主体责任履行情况，以及包含 MF 国内管理人在内的企业间沟通效率深表担忧。

✓PMDA 官网已公开面向海外企业的 GMP 省令等英文译本，持续督促企业遵守批准事项。在此呼吁各企业，不应仅停留在表面化的检查，而应深入追究问题根源 ——

包括生产管理者是否切实履行职责（第五条第一项第三号）、药品产品标准书是否记载必要事项（第七条第一号）等，致力于防止问题再次发生。

引用: GMP 指摘事例速报 <橙色信函>​​ https://www.pmda.go.jp/review-services/gmp-qms-gctp/gmp/0011.html

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