＜思考问题＞

在无菌制剂的灭菌验证工作中，每一个环节的合规性都直接关乎产品无菌性安全，结合2025年8月PMDA GMP指出事例速报中的典型缺陷，我们不妨先思考这三个关键问题：
其一，作为灭菌验证“核心试金石”的生物指示剂（BI），你是否能清晰提供其菌种选择的充分依据，以及反映其耐热能力的D值等关键信息，确保所选BI真正具备“挑战性”？
其二，针对定期再验证中试验项目的增减，你是否已通过书面形式完整留存决策时间、理由及合理性论证，避免出现“过往验证有效、后续依据不明”的管理断层？
其三，面对以产品为载体的BI制备这类关键操作，你是否已建立完整的制备记录体系，明确接种菌数、D值测定等核心数据，真正做到无菌性保证的每一步都有据可查、逻辑闭环？
今天我们探讨下关于灭菌验证中无菌性保证存在缺陷的事例
出自日本出自2025年8月PMDA GMP 指出事例速报
≪相关 GMP 省令 ** 条款：第十三条≫
** GMP 省令：《关于药品及医药部外品生产管理和质量管理标准的省令》（平成 16 年 12 月 24 日 厚生劳动省令第 179 号）

指出事例 ：所用生物指示剂（BI）菌种选择依据及 D 值信息不明确事项

＜背景＞

◆GMP 省令第 13 条规定，在以下情形下需实施验证：① 新开始生产时② 生产工序等发生对产品质量有重大影响的变更时③ 其他为适当实施产品生产管理和质量管理而被认定为必要的情形（与无菌性保证相关的重要工序的定期验证等）。
◆该工厂在注射器制剂的最终灭菌验证中，采用了《最终灭菌法无菌药品生产相关指南》中记载的 “生物指示剂（BI）/ 生物负载联合法”，并使用市售芽孢悬浊液，制备了以产品为载体的生物指示剂（BI）。

＜确认的事例＞

◆10 年以上前实施的首次灭菌验证中虽开展了生物指示剂（BI）挑战试验，但未提供当时所用生物指示剂（BI）菌种的选择依据，其合理性不明确；同时，以产品为载体的生物指示剂（BI）的 D 值等关键信息也未明确。
◆近期的定期再验证未实施生物指示剂（BI）挑战检测，未以书面形式明确该试验被判定为不必要的时间、理由及合理性，相关依据不清晰。
（疑问：芽孢悬浊液接种至产品时，生物指示剂（BI）的制备记录是否完整？接种菌数及 D 值是否明确？）

＜问题点・风险＞

◆在生物指示剂（BI）/ 生物负载联合法中，需选用热抵抗力强于灭菌对象产品的生物负载及生产环境中检出的最耐热菌的菌种作为生物指示剂（BI）。但由于该工厂未明确生物指示剂（BI）菌种的选择依据及 D 值等信息，无法确认产品是否能满足 10⁻⁶的无菌保证水平。
◆首次验证时的状态未得到有效维持，产品生命周期内的知识管理及定期回顾未妥善实施。
（日本国内／无菌制剂工厂）

＜Check Point！＞

□灭菌验证所用生物指示剂（BI）菌种是否适当，是否实施包括 D 值测定在内的规范管理？
□是否日常监测生物负载及环境菌，确认其对无菌性保证无影响？
□所有已书面化的验证数据是否妥善保存管理，是否存在数据可用性障碍？

＜温馨提示＞

能否以书面形式逻辑说明无菌性保证无缺陷？
✓特别提示：当制备并使用以产品为载体的生物指示剂（BI）时，需明确规定 BI 的制备方法、D 值等测定方法及保管条件，确保其可靠性（参考：PIC/S3) 附件 1 8.43）。
✓无论采用最终灭菌法还是无菌操作法，日常开展生物负载及生产环境监测均至关重要。制药企业不仅需确认其对无菌性保证的影响，更需通过持续管理预防环境恶化，这是无菌药品生产企业的重要责任。
✓验证数据是证明生产设备、工序及操作流程的适宜性，确保产品质量稳定符合要求的关键依据。企业需在产品整个生命周期内，持续维持验证数据的规范书面化状态，并严格落实内部知识管理！

引用: GMP 指摘事例速报 <橙色信函>​​ https://www.pmda.go.jp/review-services/gmp-qms-gctp/gmp/0011.html

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