概要：

PMDA《GMP/GCTP 调查事例速报》第 27 号通报了一起日本国内无菌制剂制造所（冻干制剂线）的污染防止管理缺陷——烟雾测试未能检出结果所提示的产品污染风险，且部分评价有遗漏。相关条款为 GMP 省令第 24 条第 3 号（防止原料、物料及产品受微生物等污染的必要措施），背景依据为 PIC/S GMP 附录 1“应评价实际作业状态下的气流行为”。

调查确认的事实：

烟雾测试视频显示：搬运产品去冻干机的作业人员所接触的空气，流向了半加塞西林瓶开口部——但企业未评价该气流 对产品无菌性的潜在风险；部分作业工序的烟雾测试未实施；环境监测检出疑似人员来源的微生物，提示CCS（污染控制策略）存在缺陷；

根因：该线使用频率低，企业因此对引入屏障系统、对应最新法规要求“降低了优先级”。

企业后续应对：基于重新风险评价，设置专用治具和遮蔽板降低介入污染风险；对未覆盖工序追加烟雾测试并确认有效性；计划下次生产前实施 3 次 APS（无菌工艺模拟试验）​。

PMDA 的 Check Point：

①烟雾测试是否在含人员介入、物品配置的实际运行状态下评价（不是拍视频了事）；

②单向流（第一空气）是否维持、产品是否受保护；

③出现微生物检出等异常信号时是否全面查明原因并采取有效防再发措施。

人是无菌制造中最大的污染源——不要用验证结果“正当化”人员介入，而应持续减少介入；无菌性由原料管理、人员适格性、设备维护、环境监测、验证、APS 等综合保证，即使烟雾测试无问题，也要综合评价持续确认 CCS 有效性。

给中国工厂的启示：检查关注的是烟雾测试的有效性（是否覆盖全部关键介入工序、是否识别出气流与瓶口交互风险）；低频生产线 ≠ 低标准，“使用少所以暂缓改造”会被认定为 CCS 系统性缺陷；迎接 PMDA 实地调查前，建议自查半加塞工序烟雾测试覆盖度、风险评价的多部门签字、以及 APS 计划与偏差/生产记录的关联追溯。

逻辑图如下：

PMDA Orange Letter No.27（2026.7 无菌区烟雾测试GMP指摘）

├─ 通报对象：日本冻干无菌制剂车间

├─ 法规依据

│  ├─ GMP省令第24条第3号：防止微生物污染措施

│  └─ PIC/S附录1：评价实际作业状态下气流行为

├─ 调查确认事实

│  ├─ 烟雾视频可见：操作人员周边气流流向半加塞西林瓶瓶口｜企业未评估该无菌风险

│  ├─ 部分关键工序未实施烟雾测试（覆盖遗漏）

│  └─ 环境监测检出人员源微生物 → CCS（污染控制策略）存在缺陷

├─ 根本原因

│  └─ 产线低频使用，企业主动降低屏障改造、新规适配优先级

├─ 企业整改对策

│  ├─ 新增工装/遮蔽板，降低人员介入污染风险

│  ├─ 补做遗漏工序烟雾测试，确认气流有效性

│  └─ 下次生产前安排3次APS无菌模拟

├─ PMDA核查重点Check Point

│  ├─ 烟雾测试：是否【实际作业+人员介入+实物摆放】状态，不只拍视频

│  ├─ 单向流/第一空气是否稳定、产品开口是否被有效保护

│  └─ 微生物异常检出后，是否彻底根因调查+防再发

├─ 核心讯息

│  ├─ 人员是无菌制造最大污染源

│  ├─ 不能拿验证报告合理化人员介入，目标是持续减少介入

│  └─ 无菌保障是CCS整套体系（物料/人员/设备/环境/验证/APS），单一项气流合格不代表安全

└─ 对日出口中国工厂自查启示

   ├─ 核查烟雾测试覆盖：全部关键介入工序、瓶口气流交互风险识别

   ├─ 低频产线不适用“标准放宽”，缓改造属于CCS系统性缺陷

   └─ 迎检资料：风险评估多部门签批、APS计划、偏差&生产记录可追溯

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