思考的问题：
我们一起来讨论下，假如你是药企的 QA，发现因为没评估过往批次影响，可能有不合格原料药流向市场，你想想，这就像医生给病人看病，只治了当下的头疼，却没查是不是全身都有问题，那后果得多可怕？你会从哪些角度赶紧去把这些 “隐藏的炸弹” 找出来？
咱们说 CAPA 得 “药到病除”，可这个案例里的 CAPA 就像给漏水的桶补了个洞，却没看看其他洞漏不漏。你说它最该补上的是哪个关键环节？要是让你给企业设计个 CAPA 流程，怎么才能让它既治当下又防未来？
大家想啊，日本药典的检验方法就像一本 “烹饪食谱”，企业技术转移的时候要是没把 “放冷” 这步关键操作加进去，那做出来的 “菜”（检验结果）能合格吗？你觉得企业得走哪些 “步骤”，才能把药典里的方法变成自己厨房里万无一失的 “做菜流程” 呢？
那么带着这些疑问，让我们一起解读下以下关于“因CAPA不充分导致的品质风险疏漏”的案例。
《相关GMP法令条款：第十一条第一项第八号》
GMP省令：关于药品及非处方药品生产管理与品质管理标准的省令
平成16年（2004年）12月24日 厚生劳动省令第179号
指摘事例：OOS处理中对其他批次的影响评估不充分的事例
-----------------------------------------------------------------------
<背景>
◆ GMP省令规定，当检验结果不符合规格时（OOS：超出规格），必须查明其原因，并采取必要的CAPA。
◆ 该生产场所的规程规定：发生OOS时，首先由QC部门调查是否存在实验室错误，若能确定是实验室错误的原因，则可废弃首次OOS结果，并实施重新检验等。
------------------------------------------------------------------------
<确认的事例>
◆ 在原料药X的滴定法（日本药典）含量测定中，发生了超出规格上限的OOS。
◆ 原因被确定为：在制备空白溶液时，未执行本应在制备样品溶液时进行的放冷操作。在修改了空白溶液的制备方法后进行了重新检验，结果符合规格，因此废弃了初次结果，判定为合格。同时，作为纠正措施，在检验程序中规定了空白溶液制备时的放冷操作。
◆ 虽然增加了放冷操作导致测量值向低值偏移，但未评估未执行此操作而进行检验的其他批次的检验结果所受到的影响。
---------------------------------------------------------------------------
<问题点·风险>
◆ 在过去未进行空白溶液制备时的放冷操作的检验中，存在测量值被高估的风险，可能导致将本应低于规格标准的原料药批次判定为合格。
◆ 存在本应判定为不合格的原料药批次从生产场所出厂，并对使用该批次的产品的品质造成影响的风险。
（日本国内／原料药生产场所）
--------------------------------------------------------------------------
OOS发生批次、过去批次①、过去批次②与相对于规格上限和规格下限的关系如下：
| 类别 | 无放冷操作 | 有放冷操作 | 说明 |
| OOS 发生风险 | 高（接近规格上限） | 低（含量降低至更安全区间） | 放冷操作可降低含量，减少超出规格上限的风险 |
| 过去案例① | 接近规格上限 | 接近规格下限 | 放冷后含量大幅降低 |
| 过去案例② | 接近规格上限 | 低于规格下限 | 放冷后含量过度降低，存在低于规格下限的风险 |
--------------------------------------------------------------------------
□ OOS的原因调查是否恰当进行？（是否简单地归结于某个原因？）
□ 是否基于查明的根本原因，采取了恰当的CAPA？
□ 是否不仅对发生OOS的批次，也对其他批次或其他产品进行了影响评估？
恰当的OOS应对，与"保证市场流通药品的持续品质稳定"息息相关！！
✓ OOS发生时，基于恰当的风险分析，进行逻辑性的原因调查并实施CAPA至关重要。对于由检验操作等原因引起的OOS，需要考虑以相同方法进行检验的其他批次所受到的影响。
✓ 若上述应对措施不当，可能导致本应作为不合格品处理的批次流入市场等，进而对患者产生影响。
✓ 为避免发生由检验操作引起的OOS，即使是日本药典等已确立的检验方法，在生产场所进行技术转移时，也必须考虑影响检验的操作，制定恰当的检验规程这一点也很重要。
引用：
来自PMDA 发表的GMP指摘事例速报“橙色信函列表”。
