今天想和大家聊一个我们可能都遇到过，但却常常被忽略的关键问题：药品稳定性监测中的“临界数据”。
想象一下这个场景：我们有一批原料药，其中一项关键杂质（比如“相关物质A”）的含量正逐年上升，这是已知趋势。但在最近一次（比如第48个月）的检测中，我们发现了一个不寻常的信号：这项杂质的数值虽然没有超过标准限度，但它不仅在规格上限的边缘，更关键的是，它在过去一年里出现了急剧的、不正常的飙升。
那么按照过去的习惯，我们可能会因为“结果合格”而将其归档了事。但今天，我们必须正视这其中隐藏的巨大风险：这种异常的趋势，很可能预示着我们的生产工艺或物料出现了未知偏差。如果我们对此视而不见，不做调查、不评估风险、不通知相关部门，那么极有可能在下一检测点（比如复验期前）直接发生OOS（超标）事故。这会导致什么呢？意味着用这批原料药生产的药品可能已流入市场，最终威胁到患者的用药安全，并可能引发产品召回，损害公司的声誉和市场的稳定供应等问题。因此我们要一起转变观念：质量监控，绝不能止步于“看结果是否合格”，我们必须具备敏锐的洞察力，去关注数据背后“不正常”的趋势和信号。这次让我们共同探讨，如何通过主动识别这些风险征兆，及时调查，从根本上预防潜在的质量问题的相关案件。
主题：关于稳定性监测的检测结果处理
相关GMP省令条款：第十一条之二、第二十一条之二
指摘事例：未能察觉质量异常征兆且未采取措施的事例
＜背景＞
- GMP省令对稳定性监测做出以下规定：
- 基于质量风险的识别和评估结果，来选择需要进行监测的药品批次、产品包装形态等。
- 从选定的药品规格中，挑选出在储存期间易受影响的指标，以及当出现不合格结果时可能影响药品有效性或安全性的指标，作为检验项目。
- 当检验结果出现不合格或存在不合格风险时，应采取必要措施，例如迅速联系上市许可持有人，提供是否需召回药品的判断信息等。
- 该案例涉及一家原料药工厂对其生产的、复验期为5年的原料药进行"再加工"后批次的稳定性监测。
- 该原料药的纯度检验中，相关物质A的测量值本身已知会随时间推移呈上升趋势。
＜确认的事例＞
- 相关物质A在第48个月的检验结果已接近规格上限。调查发现，与正常趋势不同，该物质在最近12个月内出现了急剧增加。
- 然而，该工厂仅因为检验结果仍在规格限度内，便未对有关物质A急剧增加的原因进行调查、风险评估，也未联系上市许可持有人。
＜问题点与风险＞
- 由于不能排除因储存时间以外的因素导致质量下降的可能性，因此存在无法保证该批次在复验期届满前持续符合规格的风险。
- 如果直到出现不合格才采取措施，则存在使用了不符合规格的原料药生产的成品药在市场上流通并被患者使用的风险。（海外/原料药生产工厂）
＜Check Point！＞
□是否不仅确认检测结果在规格内，还建立了评估和讨论趋势有无异常的规程？
□当获得可能最终导致OOS不合格结果的检验数据时，是否进行了原因调查？
□当检测到趋势异常时，是否建立了相应的处理规程以及与上市许可持有人及时联系的体制？
意识到与通常不同的变化征兆，是保护患者的关键！
✓近年来，在稳定性监测中，不时出现产品在有效期内或复验期前即出现不符合规格并导致产品召回的事 例。
✓当稳定性监测批次出现趋势异常等情况时，不仅需要评估该批次，还需评估同期生产的批次、经过相同处理的批次等其他批次的质量是否受影响。此外，在计划时间点之前提前进行后续试验以确认趋势，在实际发生不合格前采取措施至关重要！
✓通过上述活动，可以更精确地界定受影响的市售批次，这也有助于保障市场的稳定供应。
引用: GMP 指摘事例速报 <橙色信函> https://www.pmda.go.jp/review-services/gmp-qms-gctp/gmp/0011.html
中国药企闯日本市场？GMP 合规不迷路！
法玛培明（日本 Pharma Planning）提供《GMP 省令》全文翻译、PMDA 审计翻译 + 专业咨询，懂日本法规更懂中国企业需求，欢迎随时联络!
👉官网：https://www.pharma-planning.com/
