笔者：宝田哲仁
日本厚生劳动省于 2025 年 1 月 20 日发布《仿制药上市批准文件与实际生产检验方法一致性确认中的差异认定原则（修订版）》行政通知。2021 年前后，仿制药的批准要求与实际生产状况开始出现不一致问题，进而引发药品短缺等情况，同时也产生了 CTD 模块 1 的编制尺度界定问题。厚生劳动省曾于 2024 年 10 月 30 日发布相关指导原则，本次对该原则进行修订。
本节的判定标准可作为所有药品的监管参考依据，以下为从该通知中摘录的具体情形。
不认定为差异的情形（参考编号及案例）
质量控制
201 最新质量标准允许使用替代名称的项目，实际采用替代名称的。<示例> 试剂和试液中的冰醋酸与 100% 醋酸
202 标准中描述为 “过滤” 的操作，实际采用微孔滤膜进行预处理的。
203 为保护色谱柱对样品溶液进行微孔滤膜预处理，且已确认该操作不影响分析结果准确性和精密度的。
204 为保护色谱柱或消除鬼峰，在流路中加装预柱等部件，且已确认该操作不影响分析结果准确性和精密度的。
205 高效液相色谱法中，以光电二极管阵列检测器替代紫外吸收检测器的。
206 统一使用超声设备促进溶解或分散的。
207 溶剂挥干或去除环节，采用质量标准规定以外检验方法的。< 示例 > 未按标准要求 “水浴（或沙浴）加热”，而采用电热板加热
208 使用样品冷却器且未规定温度，且该冷却器并非为保证样品稳定性使用的。
209 法定质量标准中未规定色谱法系统适用性要求，实际自行制定相关判定标准的。
生产环节
210 仅对辅料进行预混合的。
211 添加辅料过程中开展崩解处理的。
212 在不影响产品质量的范围内，临时加热以促进溶解或分散，且无需界定和控制具体温度的。
213 为防爆采用鼓风方式挥干溶剂，且该操作仅作为连续干燥工序前预处理步骤的。
214 使用无防潮等功能性、且非为保证稳定性设计的包装材料的。
215 无菌过滤器标注方式存在差异的。<示例> 0.22 微米与 0.2 微米通用 —— 前提为所用过滤器已完成无菌验证和确认
上市许可持有人应视需要向药品和医疗器械管理局咨询、确认合规性的情形
通用事项（参考编号及案例）
301 此前通知已明确，因日本药局方修订等法规更新产生的变更可通过微小变更申报临时报备，但未在指定期限内完成该申报的。
302 生产场地名称、地址、生产许可证 / 备案号、有效期填报错误的。
303 引用的生产工艺编号、备案日期填报错误的。
304 化合物名称、化学式填报错误或表述不一致的。
305 生产设备、分析仪器的名称、材质及其他关键信息填报错误的。
306 有效数字填报错误的。
307 工艺参数、过程控制指标填报错误的。<示例> 反应温度 105℃与 100.5℃混淆、干燥失重控制指标＜0.5% 与＜1.0% 混淆
308 检验条件填报错误的。< 示例 > 高效液相色谱法与超高效液相色谱法混淆
309 单位、符号填报错误的。< 示例 > 小于号与小于等于号混淆、质量百分比与体积质量百分比混淆、千克与升混淆、厘米与英寸混淆
310 定性检验中样品稀释浓度填报错误的（定量检验中的浓度差异认定为实际差异）。< 示例 > 1→100 的稀释比例，误填报为称取 1 毫克并加入 100 微升溶剂
311 非必要环节多余标注 “精密称定 / 量取” 的（应标注但未标注的，认定为实际差异）。
312 实际生产中采用了比批准时更合理、恰当的计算公式并完成验证，但因录入错误（如分子分母颠倒）导致上市批准文件中公式填报错误的。
生产环节
313 添加活性成分过程中开展了崩解处理，但批准文件中未予描述的（若同时进行了粒径调整，认定为实际差异）。
314 暗室、湿度控制等生产检验环境条件为质量保障必需，但批准文件中未予载明的。
315 活性成分稀释液配制的预混合工序（包括含活性成分的制粒 / 粉碎产品稀释液配制），批准文件中未予描述的。
316 辅料的预干燥工序，批准文件中未予描述的。
317 制粒整粒工序，批准文件中未予描述的。
318 片剂印字的底涂工序中，少量喷洒 / 包衣包衣组合物所含成分（该成分已列入组成与用量或关键特性项）的；若喷洒 / 包衣成分为包衣组合物外物质、未列入组成与用量或关键特性项，或用量超出少量范围的，认定为实际差异。
319 制粒终点判定要求，批准文件中未予载明的。
生产场地
320 负责活性药物成分包装、贴签、储存的生产场地，其贴签或检验工序在批准文件中未予描述的。
质量控制
321 高效液相色谱法质量标准及检验方法中，溶剂名称标注为通用名，实际使用色谱专用级溶剂的。<示例>
乙腈→液相色谱用乙腈、乙醇→气相色谱用乙醇
322 质量标准规定色谱柱内径约 4 毫米，实际使用 4.6 毫米内径色谱柱的。
323 样品溶液、流动相、缓冲液、试剂、试液（对照品除外）根据样品量按比例缩放配制，且浓度保持不变的。
324 检验方法依据已废止的质量标准（如化妆品原料标准），需更新文件资料的。
325 检测过程中采用非室温的色谱柱温度，且该温度未在文件中载明的。
326 替代法定药典或上市申报资料中规定的试剂 / 试液，且已完成恰当的适用性验证的。
※ 若法定药典规定的试剂 / 试液存在明显获取困难，建议向药品审评管理部门咨询。※ 满足以下任一条件，即认定为试剂 / 试液获取困难：① 在日本境内无商业销售渠道；② 市售产品均无法满足规定质量标准。
327 基于当前科学标准，认定法定药典载明的检验方法不合理，进而采用替代检验方法的；本情形原则上仅适用于规定方法确实无法实施的情况。若可通过添置新设备实现规定方法，或因上市许可持有人 / 生产企业自身便利性考量认定方法无法实施的，均不属 “确实无法实施” 范畴，相关情形认定为实际差异。
328 样品前处理中，将离心取上清液替换为过滤取滤液（或反之），且该变更未在文件中载明的。
最新通知新增情形
329 为保护色谱柱对样品溶液进行微孔滤膜预处理，且已评估该操作对分析结果准确性和精密度的影响，但该预处理操作未在文件中载明的；本情形仅适用于未确认 “无该预处理时” 对分析结果准确性和精密度影响的情况。
330 为保护色谱柱或消除鬼峰，在flow path中加装预柱等部件，且已评估该部件对分析结果准确性和精密度的影响，但该预柱等部件未在文件中载明的；本情形仅适用于未确认 “无该部件时” 对分析结果准确性和精密度影响的情况。
331 为保证样品稳定性使用样品冷却器，但未在文件中载明冷却温度的。
332 在不影响产品质量的范围内，临时加热以促进溶解或分散，且需界定和控制具体目标温度，但该温度未在文件中载明的。
333 为防爆采用鼓风方式挥干溶剂，且后续未设置干燥工序，但该鼓风操作未在文件中载明的。
※ 注：本译文为临时翻译版本，如需精准解读，请咨询日本相关上市许可持有人。
笔者：
宝田 哲仁
现任：日本 Pharma Planning株式会社 高级咨询师
从业经历
1983 年 入职持田制药株式会社
拥有 27 年品质保证领域工作经验，期间历任生产管理者、品质保证负责人等职务
2016 年 任职于独立行政法人药品和医疗器械综合机构（PMDA）
除担任 GMP、GCTP 核查高级核查员外，还参与亚洲培训中心东南亚各国核查官指导体系的搭建与运营工作
2021 年 任职于学校法人东京理科大学研究推进机构综合研究院
开展人体细胞加工产品 QbD 方法学相关研究支持工作，同时从事知识管理、品质文化领域的研究
2023 年 就任现职，主营 GMP、GCTP 咨询业务（对应 PMDA、FDA 等监管机构合规需求）
社会任职及研究成果
曾担任日本制药工业协会（JPMA）品质委员会 GMP 分会委员；作为 JPMA 特派专家参与 ICH 组织 Q7、Q8R、Q9、Q10 系列指南及问答文件的编制工作；参与 PIC/S 工作组 Annex 2A 文件制定；在厚生劳动科学研究项目中，参与 GMP 省令修订草案、GMP 核查手册等文件的编制。
目前，担任国立保健医疗科学院药品和医疗器械品质保障相关研修课程讲师，参与日本各都道府县药事监视员的培训工作；同时担任公益财团法人神户医疗产业都市推进机构外部顾问（负责 GCTP 相关领域）。
中国药企闯日本市场？GMP 合规不迷路！
法玛培明（日本 Pharma Planning）提供《GMP 省令》全文翻译、PMDA 审计翻译 + 专业咨询，懂日本法规更懂中国企业需求，欢迎随时联络!
