机构： 日本PMDA药品质量管理部
受访人：日本PMDA质量管理第一课长 赤泽恒轨女士；调查专员 横田眸女士、鹤田真帆先生
2026 年 1 月发布的《GMP/GCTP 调查案例速报（橙皮书）第 24 号》，以《关于稳定性监测相关试验结果的处理（其三）》为题，刊登了因分析方法验证缺陷对稳定性监测造成影响的典型案例。
质量管理第二课调查专员横田眸女士，就本次案例发布的背景作出如下说明：
“稳定性监测的核心目的，是持续确认：已生产的成品药品，在规定储存条件下，有效期内是否持续符合质量标准。它是保障上市流通药品质量至关重要的工作，此前我们已发布第 9 号、第 19 号橙皮书，两次针对稳定性监测进行警示。本次因国内制剂生产企业核查发现存在不合规问题，因此选取该案例，再次向行业发出风险提醒。”
▲ 左起：鹤田真帆女士、横田眸女士、赤泽恒轨先生
一、分析方法验证是否贴合实际应用 —— 波动因素设定是关键
橙皮书第 24 号案例概要如下：
某制剂生产企业，在成品稳定性监测中，多个品种、多项检测项目均出现不良趋势，但企业未采取任何必要应对措施。既未评估有效期内质量超标的风险、未提高检测频次，也未开展根本原因调查，因此在 GMP 核查中被正式指出问题。
后续 PMDA 督促企业基于稳定性监测结果实施整改，经多轮研讨发现，问题的根本原因在于分析方法验证存在缺陷。
企业针对核查指出的问题开展整改，通过趋势分析测算预测值，锁定了有效期内可能出现质量超标的品种；并在两次常规检测的中间节点，对这些品种开展加测。结果显示，多项检测数值较此前趋势出现大幅偏离，但企业未对该异常开展充分原因分析。
经进一步调查确认：企业生产工艺自获批后未发生非预期变更，生产过程稳定可控；但稳定性加测结果，超出了分析方法验证中预设的检测波动范围（精密度）。
推测异常趋势的根源为：分析方法验证未将检验人员之间的样品前处理操作差异，纳入波动影响因素考量。
横田眸女士指出：
“分析方法验证存在缺陷，会直接影响后续所有检验结果的可靠性，是检验实验室的核心关键流程。根据 ICH Q2 指导原则，分析方法验证的目的，是证明药品检测所用的分析方法适用于检测用途。
若验证工作存在漏洞，将无法证明分析方法的适用性，导致检验结果不可信，最终难以充分保障在产及已上市药品的质量。”
二、稳定性监测与日本 GMP 省令的合规要求
质量管理第一课调查专员鹤田真帆女士，进一步补充了稳定性监测的重要性：
“近年，因稳定性监测不合规导致的药品自主召回事件频发，其中含量、纯度、溶出度是稳定性问题的主要集中项。因此 PMDA 对各生产企业的稳定性监测执行情况，保持高度关注。”
本次案例中，企业多个品种、检测项目已出现不良趋势，但未开展趋势分析，也未采取提高检测频次、原因调查、风险评估等应对措施。
日本《GMP 省令》第 11 条之二明确规定了稳定性监测要求，其中第 4 项载明：需基于检验结果，评估该检验结果对药品质量的影响。
“我们督促企业核查自身稳定性监测体系是否合规、落实必要整改措施。企业在整改过程中，回溯既往分析方法验证记录，发现室内重现性的波动因素，未包含样品前处理操作。”（鹤田真帆女士）
ICH Q2 定义的室内重现性，指在同一实验室内，变更检验人员、检测日期、设备、试剂批次等全部或部分条件后，检测数值的波动范围，是评估分析方法可靠性的核心指标。
“例如片剂粉碎制粉的操作，检验人员的手法差异极易影响检测结果。若分析方法验证未充分考量各类波动因素，会导致实际检测的重现性偏低，无法准确评估药品的经时变化。
同时，稳定性监测并非仅确认结果是否符合标准即可，还需综合对比同批次历史趋势、其他批次趋势，开展全面评估，而该企业未落实此项要求。我们认为，若企业能及时对比同批次历史趋势，本可尽早发现分析方法验证的漏洞。”（鹤田真帆女士）
涉事企业已制定整改计划，针对包含样品前处理操作在内的全维度波动因素，重新开展分析方法验证。
三、本次橙皮书的发布初衷
横田眸女士阐述了本次橙皮书的核心导向：
“稳定性监测的重要性已得到行业广泛认可，但目前行业仍存在诸多问题：分析方法验证不完善、趋势评估认知偏差、OOS处置不当、稳定供货导致业务负荷激增、人员短缺等多重因素叠加。
我们希望行业再次重新理解分析方法验证与稳定性监测的核心目的，基于可靠的检验工作，不仅评估检测结果，更要重视结果的变化趋势。
本次案例中，涉事企业诚恳面对核查问题，整改后与监管方开展建设性研讨，最终排查出潜在质量隐患。在此衷心感谢各企业对日常 GMP 核查工作的理解与配合。”
四、橙皮书体系的优化举措
橙皮书自日本令和 4 年（2022 年）起发布，旨在推动药品生产企业提升质量、落实自主整改；从 GMP 核查的问题案例中，选取对行业有重要警示意义的典型案例，隐去企业信息后公开。
此外，日本自令和 7 年 9 月（2025 年 9 月）起，正式启用 《GMP 核查不合格通知书》，即日本版 “警告信（Warning Letter）” 制度。
该制度旨在防范近期频发的药品质量问题复发，通过在 PMDA 官网公示不合格核查概要，助力企业防范违规、优化 GMP 管理，同时帮助流通销售企业快速评估风险影响。
质量管理第一课长赤泽恒轨先生表示：
“伴随不合格通知书制度落地，我们重新梳理了橙皮书的公示范围，避免公示信息重复。将虽未达到不合格等级、但对药品质量影响较大、需及时向全行业警示的案例，以及近年高频出现的核查问题，纳入橙皮书发布范畴。
我们持续优化橙皮书内容形式，例如第 20 号橙皮书归纳多个案例的共性问题，第 22 号以对话形式解读高频案例，在不断试错中完善。
橙皮书的最终目标，是提前规避存在消费者风险的药品质量问题。监管机构及核查人员可通过现场检查发现问题、督促整改，但无法直接代替企业落实整改。
我们希望各生产企业，以橙皮书为契机，深化组织内部共识、培育质量文化，搭建开放交流的“对话平台”，为完善 GMP 管理充分交换意见。
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