来源：令和 7 （2025）年 1 月 PMDA 含新有效成分化学药申报高频问题检查清单
■使用说明：仅核心核查点，用于内部资料预审；正式申报仍需对照完整原文及法规通知
一、批准申请书自查
□ 生产场所许可 / 认定分类、代码记载正确，存疑提前咨询 PMDA
□ 规格试验方法不随意引用 MF；MF 公开信息需体现在申报资料，特殊情况提前咨询
□ 目标值 / 设定值、投料量使用《》/『』标记；≥/≤写在符号外侧；不把工艺管理值当作目标 / 设定值
□ 杂质基于工艺能力管控时，关键要素按正确变更类别（部分变更批准 / 轻微变更备案）记载
□ 工艺参数全部在 CTD Module2 说明依据；重点关注：PAR 作为轻微变更、终点管理未记载、晶种添加量
□ 放行检验工序写在对应生产场所工艺中；MRA/MOU 互认情形明确实际检验地点、放行判定地点
□ CTD1.13 附上目标 / 设定值一览表，包含轻微变更事项（投料量除外）、未申报的关键工艺参数，MF 资料一并提交
□ 色谱柱名称原则上记载，不可直接套用合理化记载案例省略
□ 储存条件同时写明容器要求（气密容器等）
□ 海外药典方法，ICH‑Q4B 未互认的，全文录入申请书
□ “根据需要” 类模糊表述，补充具体场景说明
□ 申请书附件图表，正文必须引用
二、CTD Module2‑原料药 (S 部分)
S.2 生产
□ ICH Q11 合理选定起始物料并设置管控项目与限度
□ CQA 完整覆盖全部规格项目，不只是风险评估输出，含法规强制管控项
□ DS/PAR 研究所用批次可代表商业化生产规模
□ 回收溶剂：说明回收 / 精制 / 再利用工艺、内控标准
□ 说明杂质去向，必要时提供杂质 fate map、去除试验
□ 设置返工工序：说明设置理由、实绩、验证结果
S.3 特性
□ 致突变杂质：完整潜在杂质清单、2 套 QSAR、清除因子计算依据，遵从 ICH M7
S.4 原料药控制
□ 规格限度结合多批次实测数据，避免与实测大幅偏离；引用早期批次要说明理由
□ 完整提供批次对应关系：批号、生产地、时间、用途、上游原料药批号
□ 日本申报规格不得宽于欧美，确需放宽提供理由
□ 分析方法验证符合 ICH Q2；SST 限度基于验证数据，遵从日本药典
□ HPLC 进样重复性少于 6 次，按日局要求收紧限度
□ 采用合理化记载，CTD 内保留完整操作步骤
□ 非药典 / 非 ICH 协调方法，提供完整方法验证
□ 格式、单位、项目顺序遵从日本药典
□ 鉴别试验采用≥2 种不同原理方法；盐类增加反离子检测
S.5 标准物质
□ 不得仅标注 “等同于海外药典对照品”，需自定规格，确有难度提前咨询 PMDA
□ 标准物质鉴别不能仅写 “图谱一致 / 支持化学结构”，规定参考图谱或特征 NMR 参数
S.7 原料药稳定性
□ 光稳定性包裹试验需确认薄膜 UV 透过性
□ 稳定性批次满足 ICH Q1A 基准批次
□ 试验方法变更，说明差异及对结果的影响
□ 评估储存过程晶型转变风险，无多晶型也需说明
□ 稳定性试验包装与申报包装一致；不一致提供科学依据
□ ICH Q1E 外推复验期 / 有效期，说明外推合理性
三、CTD Module2‑制剂 (P 部分)
P.1 处方 & P.2 制剂开发
□ 一个制剂对应一套处方，禁止每批处方变更类表述
□ 临床制剂与拟上市制剂不一致，提供生物等效 BE 数据
□ 临用配制制剂，评估与接触容器 / 器具相容性
□ 工艺开发文档完整：QTPP‑CQA 关联、风险评估、DoE、CPP、关键中间体、管控策略一览表
□ CQA 覆盖全部规格项目
□ 刻痕片剂：说明必要性；提供分割后含量均匀度、溶出、稳定性数据
P.3 制剂生产
□ 无菌相关工艺参数归类为【部分变更批准申请事项】
□ DS/PAR 批次可代表商业化规模
□ 回收溶剂说明回收、精制、内控标准
□ 变更类别（部分变更批准 / 轻微备案）划分提供科学依据；未申报参数写明不申报理由
□ 说明杂质去向，必要时提供 fate map、去除试验
□ 返工工序：理由、实绩、验证结果齐全
P.4 辅料控制
□ 预混辅料：性状、鉴别、含量测定；占比≤0.1% 参考对应通知
□ 非已获批同款预混辅料：提供批分析、方法验证、稳定性
□ 功能性辅料将功能指标纳入规格
□ 使用日本药典辅料需满足药典标准
□ 非药典 / 非协调方法，提供完整方法验证
P.5 制剂控制
□ 制剂规格结合实测数据，不得较欧美放宽，确需放宽说明理由
□ 分析方法验证 ICH Q2；SST 基于验证、遵从日局；HPLC 进样少于 6 次收紧限度
□ 合理化记载：CTD 保留完整操作
□ 元素杂质 Q3D、致突变杂质 M7，附批数据
□ 申请日本国内放行检验豁免：确认检验来自 MRA/MOU 互认国家
□ 溶出度限度需可识别不合格、生物不等效样品
□ 格式遵从日本药典；鉴别≥2 种不同原理方法；盐类做反离子检测
P.6 制剂标准物质
□ 不写 “等同于海外药典对照品”；鉴别需规定参考图谱或特征峰参数
P.7 容器密封系统
□ 胶塞卤化、涂层情况写明，评估涂层对药品影响
□ 无菌制剂：写明初级容器灭菌原理；EOG 灭菌写残留物限度；γ 辐照写明剂量上限
□ 注射器硅油，CTD 及申请书记录规格
□ 评估开封后稳定性风险，必要时说明书增加开封后注意事项
□ 提供 E&L 可浸出可析出研究；工艺滤器等塑料件做风险评估
□ 儿童安全盖等特殊容器，M2/M3 说明结构功能
P.8 制剂稳定性
□ 稳定性批次满足 ICH Q1A 基准批次
□ 多剂量制剂完成模拟实际使用条件试验（跌落、温湿度循环、短期高温）
□ 根据剂型增加专属考察项：混悬剂‑奥斯特瓦尔德熟化；贴剂‑活性成分析出；液体制剂‑横放 / 倒置
□ 试验方法变更说明差异与影响
□ 光稳定性按照 ICH Q1B 做完全暴露试验
□ 评估储存晶型变化风险
□ 稳定性包装与申报包装一致；不一致提供依据
□ ICH Q1E 外推有效期说明合理性
□ 批次间稳定性趋势不一致，分析原因
□ 稳定性样品与商业化样品生产场地不同，证明商业化工厂可产出同等质量产品
A.2 外来感染性物质
□ 生物来源原料按日本生物来源原料标准说明，不可仅引用海外标准
四、其他通用事项
□ 使用 MF：公开部分信息完整复制到 MAH 的 CTD
□ GMP 调查省略：说明符合通知中哪一类别，提交全部要求资料
□ GMP 调查由都道府县实施，获知日程及时通知 PMDA 审查人员
□ 申请书、CTD M2、M3 内容一致；M3 保存全部原始依据；海外已上市品种重点核对日本申报资料与海外实际生产状态
□ CTD 及申请书明确写出关键工艺、关键中间体
□ 说明书储存条件不能和申请书冲突；如有差异必须提供支撑数据
备注：本清单为内部预审工具，不能替代 PMDA 官方原文及各类通知、ICH 指南。申报前对条目有疑问，务必提前咨询。
■公司介绍：
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