制药用水一直是 GMP 审计当中重点关注的内容，中国药典、美国药典、欧洲药典以及日本药典，在制备工艺、检验项目、取样管理方面存在不少区别，对于有多国申报需求的企业来说，稍有疏忽就可能出现审计缺陷。

在制备工艺方面，国内药典要求注射用水必须采用蒸馏制备，原水需要使用纯化水，面向国内上市的产品，不可以直接使用反渗透加超滤的工艺来替代蒸馏。美国药典和欧洲药典，可以采用蒸馏或者等效更优的纯化工艺，原水满足对应饮用水相关标准即可。日本药典则认可蒸馏、反渗透加超滤这类生产工艺。 大家需要留意，如果产品用于出口，可以按照对应海外药典的工艺执行，但内销产品需要严格遵循中国药典的规定，相关的风险评估以及验证资料注意妥善留存。

检验项目也需要及时同步更新 SOP 文件，新版中国药典已经删除了 pH、重金属、氨、不挥发物、硝酸盐、亚硝酸盐这些检测项目。美国、欧洲、日本药典也没有设置这几项单独限度，各家药典都是依靠电导率和总有机碳来做综合质量把控。企业要及时修订文件，不要再沿用旧版药典里已经废止的检验要求。

理化指标上，总有机碳在四部药典里要求统一，不得超过 0.50mg/L。电导率检测存在区别，中国、美国、欧洲药典采用三步测定法，25 摄氏度条件下中国药典限度为不高于 1.3 μS/cm。日本药典使用第二步测定法，25 摄氏度限度为不高于 2.1 μS/cm。开展多国申报的时候，检测方法要匹配目标市场的药典要求，同步做好检测仪器的校准工作。

微生物和细菌内毒素的管控同样不容忽视。四部药典对细菌内毒素的要求保持一致，需要小于 0.25 EU/mL。微生物限度上，中国药典和美国药典是法定限度，不超过 10 CFU/100mL。欧洲药典、日本药典没有设定法定限度，但行动线建议控制在 10 CFU/100mL 以内，企业需要建立自身的内控警戒限和纠偏限。 针对控制菌，中国药典明确注射用水当中不得检出洋葱伯克霍尔德菌，美国药典建议对条件致病菌开展评估，欧洲与日本药典没有相关收载内容。

取样与样品保存，是日常很容易忽略的合规细节。中国药典没有设置明确的时间限制，只要求取样之后尽快完成检测。美国药典建议取样量至少 200mL。日本药典要求取样后 2 小时内完成检测，如果无法及时检测，需要置于 2-8℃环境冷藏保存，最长不可以超过 12 小时。如果有对日出口业务，样品的存放时限要写入操作规程，防止样品存放时间过长，造成微生物检测结果失真。

给大家整理了几点简单的自查方向。文件层面区分不同市场对应的药典要求，及时更新质量标准与操作规程。国内产品确认注射用水蒸馏工艺，海外使用替代工艺的，留存好评估与验证资料。检测方法和限度贴合产品目标市场的药典规定。对接欧洲、日本业务的企业，完善微生物内控标准以及异常结果的调查流程。规范取样操作和样品保存时限，做好取样过程的防污染管理。定期完成水系统的数据趋势回顾，证明系统处于持续受控状态。

最后也提醒大家，不要简单直接套用高标准或者低标准，结合产品实际销售的地区开展风险评估，保证文件、现场实操以及记录三者保持一致，更好降低审计带来的合规风险。

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