笔者：宝田哲仁
2025/10/10由 PMDA 主办召开了 E&L 指南相关说明会，会上进行了答疑交流，以下摘录全部答疑要点（已省略重复问题）。
◎本指南是否不适用于已上市制剂？
―即使是已获批产品，若发生处方、生产、给药、容器密封系统等可能影响浸出物谱图或患者暴露量的变更，仍适用本指南。
◎是否包含非处方药（一般用医薬品）？
―不包含。
◎外用非处方药是否包含在内？
―不包含。
◎是否必须有安全专家（Safety Expert）参与？是否会定义安全专家的资质要求？
―指南草案并未强制要求，也未列出具体资质条件。
◎会增加 E&L 风险的压力基准是什么？
―主要以过滤滤器等场景为设想对象。
◎包含二次容器在内、与药液不接触的部件，是否需要可提取物 / 浸出物数据？
―当采用半渗透性容器作为初级包装等情形，无法排除二次包装带来浸出物风险时，需要相关数据。
◎“超过 AET 且几乎未检出低于适用安全阈值的可提取物” 这句话难以理解，应如何解读？
―实际思路为：首先判定是否存在超过 AET 的可提取物 / 浸出物；仅当确认存在超过 AET 的物质时，才对 该物质进行结构鉴定，并使用 QT 值开展安全性评估。
◎风险控制中提出的可接受标准和质量协议，在 CTD 中应如何体现？
―无意指定在 CTD 中进行专项记载，如有相关内容，归入浸出物相关的综合性说明中即可。CTD 相关要求还将参考当前处于 Step 2 阶段的 M4Q (R2) 讨论结果。
◎对于储存条件为冷冻的原料药，由于冷冻前及融化后均为溶液状态，是否可认为本指南同样适用？
―应针对以液态形式接触的状态进行评估。
◎原料药容器在可提取物试验中无超过 AET 的物质时，是否无需进行浸出物试验？
―液态原料药在长期储存中仍有可能检出浸出物，需要提供相应合理性依据。
◎橡胶塞与西林瓶组合进行可提取物试验后，所得数据是否可直接使用？
―指南考虑到接触面积的保守估算、可引用单个部件的供应商信息等情形。
只要试验设计能够证明合理性，即可被接受。
“相似材质（Similar material）” 应按管路、滤器等分类，还是按 PP、PE 等材质分类更合适？指南思路为：使用相同原料时，出现相同浸出物并不意外。
※虽未直接回答，但可理解为材质本身是主要影响因素。
◎能否通过覆盖原料药冻融前后的储存温度与周期、设定包含浸出物影响的试验条件，来替代冷冻储存原料药容器的长期冷冻评估？
―应针对以液态形式接触的状态进行评估。
◎生物药是否需要按每个产品逐一论证合理性？若能论证最终精制工序可去除浸出物，培养工序是否可不纳入评估（针对单个品种）？
―期望按每个产品逐一论证合理性。论证时可借鉴采用相似生产工艺的既有知识。
◎生产 / 包装用部件 / 系统的材质名称、部件型号等，需要在 CTD 中记载到何种程度？无意指定 CTD 中的专项记载内容。
―CTD 记载要求将参考处于 Step 2 阶段的 ICH M4Q (R2) 讨论结果。
◎希望用实例说明可提取物试验。
―参考案例：
液体制剂（给药量 1 mL）
- 供应商信息：可能溶出低分子酯类、羧酸类
- 可提取物试验：酸性 / 碱性 / 醇性等条件；通过 GC-MS 检出 AET 以上的已 知酯、羧酸；采用市售试剂作为对照品，酯类含量远低于可接受限度
- 浸出物试验：采用与可提取物试验相同方法，羧酸类结果远低于 AET；通过稳定性试验持续确认
◎计划使用的制剂处方提取能力较低、接近中性且无明显风险物质时，应设定怎样的可提取物试验条件？
―需要结合各产品可能的波动因素，设定最差条件。Q3E 立场为：统一条件无法覆盖所有制剂，因此未给出标准提取条件。可采用比实际药液提取能力更强、pH 超出标准上下限等条件，具体可考虑向 PMDA 申请面对面咨询。
◎能否以给药途径为由，免除挥发性有机化合物的检测？低含量挥发性成分在前处理中易损失，难以定量至 LOQ 以上。
―即使是挥发性物质，仍有可能溶解于药液中。指南草案已考虑包括模拟方法在内的方案，例如减少容器内试验液量进行确认。
◎是否允许采用加速 6 个月，或加速试验 + 室温长期试验的方式开展浸出物试验？
―由于要求基于实际储存条件开展评估，通常以长期储存试验的分析结果为核心进行评价。加速试验可作为补充，但并非统一要求的必需数据。
◎临床机构使用自备输液稀释后给药的情形多种多样，是否需要基于该前提开展风险评估？
―需要进行使用周期内的风险评估。指南对药液配制及给药所用滤器、注射器、管路等器材（医疗机构采购的市售品）未作明确规定。若希望进一步明确适用范围，可通过公开征求意见反馈。
※监管机构当前立场：除非 Step 4 最终版明确范围，否则要求考虑稀释用输液、管路等全部相关组件，开展浸出物试验研究。
◎表 1 中，非肠道给药全身毒性项下，暴露时间较短时 QT 比 TTC 更严格的理由与合理性是什么？
―由于致突变性与非致突变性物质的毒性发生机制不同，阈值通过不同路径计算得出。
◎Q3C、Q3D、M7 中已修订 PDE 以 50kg 计，并对标准体重 60kg、70kg 增设额外安全系数，也包含儿童体重校正。Q3E 中 QT、PDE 的设定思路是怎样的？
―Q3E 同样遵循 Q3C、Q3D、M7 的思路。
◎BHT 作为常用抗氧剂，部分制剂中也作为添加剂使用，这种情况下应如何开展安全性评估？
―应按处方中有意添加量与浸出量的总和进行安全性评估。
◎AET 具体计算示例？
―参见附录 3。用 SCT 计算所得数值除以制剂体积。
◎已上市产品使用相同材质管路属于低风险；若从 PFA 变更为 PVDF，虽同属氟素树脂，应如何评估？
―应结合供应商差异等因素，根据风险采取相应措施。
◎指南未提及 E&L 鉴定的具体标准与方法。考虑到目标化合物种类繁多，完全鉴定所有化合物存在局限性，为何未给出相关指导？
―指南不阐述具体操作步骤，也不要求完全鉴定所有化合物。
即使结构解析不完整，只要能证明合理性并提供毒理学依据即可。
◎希望给出具体的法定药典指南。
―通常参考日本药局方（JP）的塑料药容器试验法。
◎若可从供应商等处获得试验结果作为原始资料，是否可免除可提取物 / 浸出物试验？“满足要求时” 具体指哪些条件？
―参见指南4.3.1、4.3.2条款。
◎在 Step 5 定稿前，新药申请时是否需要提交 E&L 相关评估资料？
―目前暂无变更现有执行方式的计划。已有部分生物药类别要求提交相关资料。
◎液态原料、液态原料药生产企业是否需要履行相关对应措施？
―液态原料药最终包装容器相关内容属于适用范围。
◎对于正文中未举例的给药途径的局部毒性，应如何处理？
―本指南无意覆盖所有情形。具体个案可根据需要向 PMDA 咨询。
笔者：宝田哲仁 | Pharma Planning 株式会社高级顾问
前 PMDA 高级审查员 & 日本东京理科大学研究员。拥有近40年制药质量领域经验，专精 GMP/GCTP 合规与细胞治疗产品 QbD。曾代表 JPMA 参与 ICH Q7-Q10 及 PIC/S Annex 2A 的国际标准制定，并主导日本新版 GMP 省令修订草案的编制。现致力于为制药企业提供顶级的监管合规咨询，并担任日本政府特聘讲师培训药事监视员。
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